Вход для врачей

Патология, лежащая в основе заболевания

Болезнь Помпе — это прогрессирующее, мультисистемное, инвалидизирующее и потенциально смертельное нервно-мышечное заболевание.

Впервые эта болезнь была описана в 1932 году голландским патологом Иоганном К. Помпе, который обнародовал случай заболевания у 7-месячного ребенка, умершего от идиопатической сердечной гипертрофии1. У этого ребенка было обнаружено массивное накопление гликогена во многих тканях организма, но преимущественно в скелетных и сердечных мышцах. В 1963 году была открыта связь заболевания с наследственной недостаточностью лизосомального фермента, кислой альфа-глюкозидазы (GAA)2, который отвечает за расщепление гликогена до глюкозы. Результатом такой недостаточности является накопление гликогена внутри лизосом, преимущественно в мышечных клетках, что приводит к прогрессирующей потере мышечной функции.

Патогенез

Общая информация

Ген, расположенный на хромосоме 17 (17q25.2-q25.3), кодирует синтез кислой альфа-глюкозидазы (GAA), фермента, ответственного за расщепление гликогена до глюкозы внутри лизосом2,3. Мутации в этом гене вызывают выраженный дефицит или полное отсутствие активности GAA, что приводит к накоплению гликогена внутри лизосом, преимущественно в мышечных клетках3.

Повреждения клеток и тканей

Постоянное накопление гликогена приводит к постепенному увеличению в размерах, набуханию и разрыву лизосом, что вызывает повреждения клеток. Это, в свою очередь, приводит к прогрессирующей дегенерации скелетных и дыхательных мышц (вместе с сердечной мышцей, прежде всего у младенцев), что в итоге приводит к потере их функции2,4

Приведенное изображение, полученное при микроскопическом исследовании тканей, является примером накопления гликогена и мышечной патологии, развивающейся в результате этого и часто возникающей до появления каких-либо клинически выявленных признаков или симптомов:

Снимки мышечной клетки новорожденного ребенка, пораженного болезнью Помпе, полученные с помощью электронного микроскопа

Это полученный с помощью электронного микроскопа снимок скелетной мышечной клетки новорожденного ребенка; картина характерна для пациентов с болезнью Помпе. Накопление гликогена приводит к увеличению и патологическому проникновению содержимого лизосом в клеточное пространство. Хотя в начале развития заболевания могут присутствовать некоторые здоровые миофибриллы, с прогрессированием болезни Помпе они практически полностью заменяются гликогеном, что, в конце концов, приводит к нарушению мышечной функции. Взято из Thurberg et al., 20065.

Накопление гликогена при болезни Помпе, как правило, НЕ вызывает аномалий метаболизма глюкозы, таких как гипогликемия, поскольку гликоген, хранящийся в лизосомах, не участвует в каскаде реакций глюконеогенеза.

Одна патология – разное прогрессирование заболевания

Изменчивость уровня ферментов

Поскольку болезнь Помпе всегда характеризуется снижением активности GAA, остаточный уровень ферментной активности отличается у разных пациентов и групп пациентов:

  • У младенцев с болезнью Помпе обычно активность составляет менее чем 1% от среднестатистической нормы активности GAA6.
  • У детей и взрослых с болезнью Помпе может наблюдаться остаточная активность GAA на уровне 1−30% от среднего уровня нормы6. 

В целом, существует слабая корреляция между остаточной активностью GAA и клиническими проявлениями болезни у детей и взрослых, хотя младенцы обычно имеют более тяжелые поражения.

Течение заболевания

У пациентов с классической болезнью Помпе обычно наблюдается практически полное отсутствие ферментной активности GAA, с выраженной кардиомегалией и быстрым накоплением гликогена в скелетных мышцах, которое может в 10 раз превышать норму.2. В этой группе пациентов заболевание прогрессирует очень быстро и, как правило, приводит к летальному исходу в течение первого года жизни при отсутствии лечения7.

У детей и взрослых заболевание, как правило, прогрессирует с меньшей скоростью, чем в классических случаях у новорожденных пациентов, при незначительном поражении сердца или даже без его поражения. Тем не менее, болезнь Помпе всегда неустанно прогрессирует и связана со значительной заболеваемостью и/или преждевременной смертью8-10.

 

Список литературы

1.    Pompe JC. Over idiopathische hypertrofie van het hart. Ned Tijdschr Geneeskd 1932; 76:304-311.

2.    Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. Available at: http://ommbid.mhmedical.com/book.aspx?bookid=971 (link is external). Last Accessed November 03, 2019.

3.    Pittis MG, Filocamo M. Molecular genetics of late onset glycogen storage disease II in Italy. Acta Myol. 2007;26(1):67-71.

4.    Muller-Felber W, Horvath R, Gempel K, Podskarbi T, Shin Y, Pongratz D, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disord. 2007.17;698-706.

5.    Thurberg BL, Lynch Maloney C, Vaccaro C, Afonso K, Tsai AC, Bossen E, Kishnani PS, O'Callaghan M. Characterization of pre- and post-treatment pathology after enzyme replacement therapy for Pompe disease. Lab Invest. 2006;86(12):1208-20.

6.     van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe's disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-53.

7.    Kishnani PS, Howell RR. Pompe disease in infants and children. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S35-S43.

8.    Hagemans ML, Winkel LP, Van Doorn PA, et al. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128:671-7.

9.    Wokke J, Escolar D, Pestronk A, Jaffe K, Carter G, van den Berg L, et al. Clinical features of late-onset Pompe disease: A prospective cohort study. Muscle Nerve 2008;38:1236-45. 

10.    Gungor D, de Vries JM, Hop WC, et al. Survival and associated factors in 268 adults with Pompe disease prior to treatment with enzyme replacement therapy. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 34